John C. Reilly nació el 24/05/1965 en Estados Unidos.
Criado en Chicago, concretamente en el conflictivo barrio de Southwest Side, Reilly empezó actuando en teatros locales. Después fue aceptado en la prestigiosa escuela Goodman de Arte Dramático y se graduó mientras se trabajaba los reputados escenarios de Chicago con célebres compañías como la Steppenwolf Theatre y el Organic Theatre. En el Organic escribió y dirigió su propio show a dúo, Walking The Boogie. Fue durante ese período cuando John C. Reilly envió a Brian De Palma un vídeo suyo; inmediatamente fue contratado por teléfono para un papel en Corazones de Hierro, sin haber tenido ni que ver a De Palma en persona. Pocos días después, Reilly volaba a Tailandia para debutar como actor de cine.
Fué nominado recientemente a un Premio Tony por su interpretación en True West, obra de Broadway que comparte con Philip Seymour Hoffman.
Reilly ha sido visto recientemente en la pantalla participando en La Tormenta Perfecta, el taquillero éxito de Warner Bros, Magnolia, el drama coral de Paul Thomas Anderson muy aclamado por la crítica, así como el filme independiente The Anniversary Party, dirigido por Jennifer Jason Leigh y Alan Cummings.
Acaba de finalizar el drama de época de Martin Scorsese Gangs of New York, junto a Daniel Day Lewis y Leonardo DiCaprio, y The Hours, de Stephen Daldry, donde comparte reparto con Juliane Moore. Reilly intervino junto a Mark Walhberg en Boogie Nights, de Anderson, nominada a los Oscar, y previamente había trabajado con este mismo director en Hard Eight, con Gwyneth Paltrow y Samuel L. Jackson.
Otros títulos cinematográficos incluyen La Delgada Línea Roja, Entre el Amor y el Juego, Jamás Besada, ¿A Quién ama Gilbert Grape?, El Clan de los Irlandeses, Días de Trueno, Hoffa: un Pulso al Poder y Corazones de Hierro